I ”De smukkeste år” fortæller filmskaber Gabriele Muccino historien om fire venner, der knytter stærke bånd som teenagere, men som glider fra hinanden, da voksenlivet gør sit indtog. Senere i livet krydses deres veje atter og gamle følelser blusser op - på godt og ondt. Den prisbelønnede italienske instruktør Gabriele Muccino har tidligere instrueret bl.a. ”Min italienske familie”, ”Sidste kys” og ”Husk mig nu”. I hovedrollerne ses profilerede og prisvindende skuespillere som Pierfrancesco Favino, Kim Rossi Stuart og Micaela Ramazzotti .