På udkanten af det kendte univers ernærer kaptajn Malcolm Reynolds og hans lille gruppe rumpirater sig som småkriminelle i rumskibet Serenity. En dag samler de en doktor og hans telepatiske søster op. De viser sig at være blandt galaksens mest eftersøgte, og pludselig har Malcolm og Co. en hær af onde soldater fra Universal Allience efter sig.